Antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica / Antimuscarinics (oxybutynin, tolterodine, solifenacin and darifenacin) for the treatment of storage dysfunction in patients with neurogenic bladder

INTRODUÇÃO: A bexiga neurogênica é um termo aplicado ao mau funcionamento da bexiga urinária e do esfíncter urinário, devido à disfunção neurológica que resulta de trauma, doença ou lesão interna ou externa. Alguns pacientes com disfunção neurogênica do trato urinário inferior apresentam sintomas que se relacionam com o armazenamento prejudicado de urina, como o aumento da frequência de micção, urgência urinária e incontinência urinária. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança da oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina para disfunção de armazenamento em pacientes adultos com bexiga neurogênica? TECNOLOGIAS: Antimuscarínicos (oxibutinina, tolderodina, solifenacina e darifenacina). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a pergunta sobre a eficácia e segurança dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) foram recuperadas 868 referências por meio das estratégias de busca, das quais cinco foram incluídos, sendo todos ECR. Os principais desfechos de eficácia avaliados pelos estudos incluídos foram: capacidade máxima da bexiga, número de episódios de incontinência diária, número de cateterizações diárias, Incontinence Quality of Life (I-QoL) e escore Patient Perception of Bladder Condition (PPBC). Além dos desfechos de eficácia, foram avaliados os eventos adversos. Um estudo evidenciou que a oxibutina intravesical promoveu maior ganho em volume cistométrico que a oxibutinina oral (aumento médio (DP) de 116,6 (27,5) e 18,1 (27,5) mL, respectivamente para oxibutinina vesical e oral ­ p = 0,009). Ademais, um outro estudo evidenciou que a solifenacina, nas dosagens de 5 e 10 mg, e a oxibutinina, na dose de 15 mg, proporcionaram aumento significativo no volume cistométrico em relação ao placebo (aumento médio (DP) de 77,8 (115,4) mL, 134,2 (124,7) mL, e 134,2 (124,7) mL, respectivamente para solifenacina 5 mg, solifenacina 10 mg e oxibutinina de 15 mg ­ p<0,01 para todas as comparações versus placebo). Dois estudos compararam a tolterodina versus placebo, para o desfecho volume cistométrico. Um dos estudos não exibiu diferença entre os grupos. O outro mostrou efeito dose resposta para a tolterodina, sendo a dose de 4 mg a mais eficaz em relação ao placebo (p=0,009). Para o desfecho número de episódios de incontinência/dia, após quatro semanas, a oxibutinina 15 mg apresentou uma redução média (DP) de ­2,71 (2,84) episódios de incontinência/dia, enquanto o grupo que recebeu solifenacina 10 mg apresentou redução de ­0,57 (2,29) episódios de IU/dia (p<0,01), após quatro semanas. Outro estudo, que comparou a oxibutinina à tolterodina, ambas em dose personalizada (média de 8,4 mg/dia para tolterodina e 12,5 mg/dia para a oxibutinina), não mostrou diferença significante entre as terapias, para qualquer um dos desfechos de eficácia avaliados. O desfecho primário de qualidade de vida (I-QoL), apenas apresentou resultados de comparação para a oxibutinina, quando em formulação vesical versus oral. Nesse caso, não houve diferença estatisticamente significativa (p = 0,730). Para além dessa comparação, os desfechos de qualidade de vida (I-QoL) e funcionalidade (PPBC), não apresentaram resultados de comparação para qualquer outro estudo avaliado. Ademais, mesmo para o desfecho de redução de episódios de IU, existe dúvida em relação à significância clínica do resultado, haja vista que a redução média de episódios foi < 2 para a maioria dos estudos, diante de um cenário basal de 2-5 episódios/dia. A qualidade metodológica dos estudos foi baixa e não existem comparações diretas que englobem os quatro antimuscarínicos considerados (darifenacina, oxibutinina, tolterodina e solifenacina). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os estudos avaliados neste relatório não incluíram a análise da darifenacina. Além disso, não existe um estudo que avalie os antimuscarínicos versus um comparador em comum e, mesmo que fosse estabelecida a comparação indireta entre eles, o desfecho primordial, que avalia a qualidade de vida, não está presente em todos os estudos incluídos. O estudo que permitiria o maior número de comparações seria o de Amarenco et al. 2015, pois incluiu a solifenacina em 5 e 10 mg, além da oxibutinina e o placebo. No entanto, o estudo não forneceu o valor da diferença entre os braços, quanto ao ganho em qualidade de vida (I-QoL), entre início e fim do estudo. Realizamos os testes estatísticos para essa diferença não relatada e vimos que todas, sem exceção, foram não significativas. Sendo assim, devido ao alto risco de viés do estudo de Amarenco et al. 2015, à falta de estudos que avaliassem a darifenacina e à ausência do desfecho I-QoL em alguns estudos, não seria plausível realizar uma análise econômica utilizando desfechos substitutos ou não significativos (estatística e clinicamente). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário adotou a perspectiva do SUS e um horizonte temporal de cinco anos (2020-2024). O custo dos tratamentos medicamentosos limitou-se ao valor de aquisição dos medicamentos, (oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina e mirabegrona) obtidos do Banco de Preços em Saúde. Dada a ausência de dados específicos para indivíduos com bexiga neurogênica, foram consideradas as quatro principais causas de bexiga neurogênica: doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM), acidente vascular cerebral (AVC) e danos na coluna vertebral (DCV). As porcentagens de uso dos agentes antimuscarínicos foram obtidas de uma publicação do Sistema de Saúde Inglês (NHS). Com isso, a estimativa de impacto orçamentário neste cenário decorrente da incorporação dos antimuscarínicos e mirabegrona seria de R$ 2.095.249.966,02 bilhões no primeiro ano de incorporação. Após cinco anos de incorporação esse valor seria de R$ 10.679.375.762,42 bilhões de reais. Cenários alternativos foram elaborados, considerando a incorporação de apenas um dos medicamentos. Nestes cenários as estimativas de impacto orçamentário, decorrentes da incorporação de cada um dos antimuscarínicos e mirabegrona, após cinco anos de incorporação, variaram de R$ 3.486.573.869,54 a R$ 20.415.826.991,67 bilhões de reais, sendo a oxibutinina e a tolterodina, respectivamente, os cenários de menor e maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram realizadas buscas no ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar potenciais medicamentos para o tratamento de pacientes adultos com bexiga neurogênica. Não foram encontrados medicamentos nas fases de desenvolvimento clínico, contudo foi detectado a fesoterodina em estudo para pacientes pediátricos com incontinência urinária de causa neurológica. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os antimuscarínicos disponíveis atualmente no Brasil são: oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina. No entanto, há pouca evidência científica sobre a eficácia e segurança desses medicamentos e qual seria o ideal para o tratamento de disfunção de armazenamento em pacientes neurogênicos adultos. A qualidade metodológica dos estudos encontrados foi baixa e não existem comparações diretas que englobem os quatro antimuscarínicos aqui considerados (darifenacina, oxibutinina, tolterodina e solifenacina). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: pelo exposto, a Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da bexiga neurogênica. Além do aspecto financeiro, considerou-se, primordialmente, a ausência de benefício clínico significante e baixa qualidade da evidência analisada. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas nove contribuições de experiência ou opinião, sendo sete discordantes da recomendação preliminar, uma não discordou nem concordou e uma foi excluída por não ter conteúdo analisável. A Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterara sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 85º reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica. DECISÃO: não incorporar os antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 9, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 187, em 12 de março de 2020.

Antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da Incontinência Urinária de Urgência / Antimuscarinics (oxybutynin, tolterodine, solifenacin and darifenacin) for the treatment of incontinence Urinary Urgency

INTRODUÇÃO: A incontinência urinária (IU) pode ser definida como a queixa de qualquer perda de urina de forma involuntária, provocada pelo indivíduo ou descrita por um cuidador. A IU pode acometer indivíduos de todas as idades, de ambos os sexos e de todos os níveis sociais e econômicos, afetando a qualidade de vida, comprometendo o bem-estar físico, emocional, psicológico e social. A Incontinência urinária de urgência (IUU) ocorre como consequência da hiperatividade detrusora (HD), ou seja, quando o músculo detrusor apresenta contração involuntária. Várias situações podem levar a HD, desde uma infecção urinária que irrita a mucosa vesical até uma alteração, identificável ou não, da inervação vesical. Os sintomas mais comuns associados a IUU são urgência miccional, polaciúria e noctúria. TECNOLOGIAS: Cloridrato de oxibutinina 5mg; Tartarato de tolterodina 4 mg; Succinato de solifenacina 5 e 10 mg; Bromidrato de darifinacina 7,5 e 15 mg. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança do uso de antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, darifenacina e solifenacina) para o tratamento de indivíduos adultos com incontinência urinária de urgência? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca foi realizada nas bases de dados Medline (via PubMed) e Embase, resultando em nove estudos incluídos. A análise das evidências foi baseada em ensaios clínicos e meta-análises diretas e indiretas que compararam os antimuscarínicos com o placebo, a mirabegrona ou entre si. A maioria das meta-análises apresentaram grande heterogeneidade e a maioria dos estudos apresentaram risco de viés alto e tempo curto de seguimento. De forma global, os resultados mostram uma melhora em todos os desfechos de eficácia urinários avaliados após o uso de antimuscarínicos em comparação com o placebo. A solifenacina apresentou resultados melhores que os demais antimuscarínicos comparados. Entretanto, nem todos os demais antimuscarínicos foram comparados à solifenacina. O evento adverso mais frequente foi a boca seca, aparentemente mais exacerbado com a oxibutinina. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A análise de custo efetividade foi realizada para os desfechos redução de episódios de IU/dia; redução de episódios de urgência/dia; e redução do número de micções/dia. O cenário base foi aquele no qual os pacientes recebiam cuidados para o acompanhamento da IU, disponível no SUS. Os cenários alternativos foram os seis utilizados na análise de impacto orçamentário (AIO). Para qualquer um dos desfechos analisados, as RCEI foram menores para a oxibutina e solifenacina. Os desfechos de eficácia foram superiores para as comparações entre oxibutinina versus placebo e para solifenacina versus placebo. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A AIO foi feita na perspectiva do SUS e considerou um horizonte temporal de cinco anos (2019-2023). Para a análise, seis cenários foram avaliados: 1) todos os medicamentos incorporados com um market share específico (33% para a tolterodina; 28% para a solifenacina; 17% oxibutinina; 17% mirabegrona; e 4% darifenacina); 2) apenas a tolterodina incorporada; 3) apenas a solifenacina incorporada; 4) apenas a oxibutinina incorporada; 5) apenas a mirabegrona incorporada; e 6) apenas a darifenacina incorporada. Esses cenários passaram por análise de sensibilidade para verificação da influência da variação da prevalência. Os cenários com menor impacto orçamentário foram aqueles com 100% de oxibutinina e 100% de solifenacina. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: As pesquisas apontaram não haver novos medicamentos nas fases 3 ou 4 de desenvolvimento clínico para o tratamento de incontinência urinária de urgência. CONSIDERAÇÕES: Analisando o corpo da evidência de forma global, verifica-se uma melhora em todos os desfechos urinários de eficácia avaliados após o uso de agentes antimuscarínicos. A solifenacina apresenta resultados superiores aos seus comparadores, porém não foi comparada a todas as opções de antimuscarínicos disponíveis. Portanto, as evidências disponíveis não apontam para qual dos medicamentos seria o mais efetivo e seguro. No entanto, de acordo com as bulas, existe a contraindicação de oxibutinina para indivíduos idosos e com determinadas comorbidades, como redução da função cognitiva e obstipação grave. Ademais, a maioria dos estudos avaliados apresentou risco de viés elevado, tempo de seguimento curto e resultados heterogêneos. Deste modo, os dados precisam ser interpretados com cautela. Além disso, é importante considerar a relevância clínica dos desfechos avaliados, pois, para a maioria deles em que foi avaliada a redução média de episódios de incontinência urinária/dia, esta redução foi menor que 1 episódio. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que há muitas incertezas em relação às evidências apresentadas e que a relevância clínica dos tratamentos é muito pequena. Além disso, a frequente ocorrência de eventos adversos próprios dessa classe terapêutica pode afetar ainda mais a rotina dos pacientes acometidos pela IUU. Assim a CONITEC, em 04 de abril de 2019, recomendou a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos para Incontinência Urinária de Urgência. CONSULTA PÚBLICA: A matéria esteve em consulta pública no período de 09/05/2019 à 28/05/2019 e obteve apenas uma contribuição sobre a experiência com a tecnologia ou opnião sobre a incorporação. Tal contribuição foi excluída por não conter nenhuma informação, ou seja, estar em branco. Sendo assim, não houve alteração da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 78º reunião ordinária do 06 de junho de 2019 deliberaram por unanimidade por recomendar a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos para incontinência urinária de urgência. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 456/2019. DECISÃO: Não incorporar os antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para incontinência urinária de urgência, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dada pela Portaria nº 33, publicada no Diário Oficial da União nº 123, seção 1, página 240, em 28 de junho de 2019.

Análisis de impacto presupuestal de flavoxato, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina y mirabegrón para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia en Colombia / Budget impact analysis of flavoxate, oxybutynin, tolterodine, solifenacin, darifenacin and mirabegron for the treatment of incontinence Urinary urgency in Colombia

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de medicamentos anticolinérgicos para pacientes con incontinencia urinaria de urgencia en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico-científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. Estas tecnologías fueron seleccionadas por la Dirección de Beneficios, Costos y Tarifas del Aseguramiento en Salud del Ministerio de Salud y Protección Social (MinSalud), y remitidas al Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS) para su evaluación. La incontinencia urinaria o perdida involuntaria de orina es causada por la pérdida del control de la vejiga (1). Este problema de alta ocurrencia en la población general no cuenta con una prevalencia bien establecida (2,3), se estima que cerca de la mitad de los pacientes con problemas de vejiga nunca consultan esta condición con su médico tratante, aspecto por el cual no es tratada ni registrada. Por otra parte, si se conoce que el mayor número de casos de incontinencia urinaria se presentan en la población adulta y en mayor proporción en el sexo femenino durante el embarazo, el parto o la menopausia; llegando a considerarse el doble de frecuencia en sexo femenino frente al masculino. La incontinencia urinaria suele clasificarse en cuatro tipos de acuerdo a la posible causal asociada a esta condición: Incontinencia de esfuerzo, como aquella donde la vejiga no puede controlar el aumento de presión ante el ejercicio, la tos o los estornudos; este tipo de incontinencia es más frecuente en hombres que han tenido cirugía de próstata. Incontinencia de urgencia, es causada por la contracción súbita e involuntaria de la vejiga. Incontinencia mixta, es aquella donde se combina la incontinencia de esfuerzo y de urgencia, este tipo de incontinencia es más frecuente en las mujeres en edad adulta. Incontinencia funcional, como aquella incapacidad para retener la orina por razones distintas neuropáticas asociadas a otra condición de salud. Así mismo, el tratamiento de esta condición depende principalmente del tipo de incontinencia urinaria, la causa de la misma y las condiciones del paciente. Dentro de las alternativas de tratamiento se listan: la rehabilitación del músculo pélvico, tratamiento dirigido a las mujeres jóvenes; las terapias comportamentales, a fin de asumir hábitos que favorezcan la recuperación del control de vejiga; las terapia farmacológicas y finalmente, las intervenciones quirúrgicas. En el caso de la incontinencia urinaria de urgencia y mixta, una de las alternativas usadas en la primera y segunda línea son los esquemas farmacológicos (4). El principal grupo de medicamentos son los agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos agrupados por la clasificación Anatómica, Terapéutica y Química (ATC por sus siglas en ingles) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con el código G04BD. Actualmente, este grupo de medicamentos no es parte del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC). Por lo anterior, el alcance de este análisis de impacto presupuestal es determinar el esfuerzo presupuestal necesario para incorporar este grupo de medicamentos al PBSUPC, excluyendo así estos medicamentos de las Prestaciones No Incluidas en el PBSUPC. Para el desarrollo de este documento se realizó una revisión de literatura, la consulta de registros nacionales y la consulta a expertos clínicos; con el fin de identificar la prevalencia de la incontinencia urinaria de urgencia, la frecuencia y costos asociados a eventos adversos, y a la estimación de los posibles escenarios de adopción de estas tecnologías sanitarias al ser financiadas en el Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC. Para determinar el precio de las tecnologías, se consultó como fuente primaria el Sistema de información de. Precios de Medicamentos (SISMED) y finalmente, los posibles impactos presupuestales para en el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS) colombiano. TECNOLOGÍAS EVALUADAS: Tratamiento actual: Actualmente no existen alternativas farmacológicas u otro tipo de intervención dirigida al tratamiento de la incontinencia urinaria de urgencia, en el Plan de Beneficios en Salud con cargo a la Unidad de Pago por Capitación (UPC). Incorporación reglamentada por la Resolución 6408 de 2016 del Ministerio de Salud y Protección Social. De este modo, el presente AIP no incorporó costos asociados al tratamiento actual. Tecnología evaluada: Los medicamentos evaluados son los agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos agrupados por la clasificación Anatomica, Terapéutica y Química (ATC) con el código G04BD que cuenten con registro sanitario vigente en Colombia. Este grupo incluye los principios activos: flavoxato, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina y mirabegrón. A continuación, se presenta una descripción de cada uno de estos principios activos incorporando dosificación para el tratamiento de incontinencia urinaria de urgencia, indicación aprobada por Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamento (INVIMA) y algunas consideraciones especiales para su prescripción. Flavoxato: INSUMOS Y MÉTODOS: Se presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal. Perspectiva: La perspectiva usada es la del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS), siguiendo las recomendaciones del manual para la elaboración de análisis de impacto presupuestal del IETS (9). De forma específica este análisis corresponde a las tecnologías y gastos médicos incorporados al Plan de Beneficios en Salud con cargo de la UPC. Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente, se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de la incorporación de los medicamentos evaluados para el Plan de Beneficios con cargo a la UPC en el año 1. Población total: Para el desarrollo del AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Población objeto de análisis: Se delimita la población total a aquellos que tiene la condición de incontinencia urinaria de urgencia, incluyendo los que padecen incontinencia urinaria mixta. Para lo cual, se efectuó una búsqueda de prevalencias y proporciones en guías de práctica clínica, revisión de literatura especializada, búsqueda registros administrativos y consulta a expertos clínicos. RESULTADOS: Impacto Total e incremental: Dado que no existe tratamiento actual financiado en el Plan de Beneficios de salud con cargo a la UPC para la incontinencia urinaria de urgencia, la incorporación de los medicamentos con principios activos: flavoxato, oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina y mirabegrón generará un esfuerzo presupuestal equivalente al costo de las nuevas tecnologias. Impacto por escenarios: En el primer escenario, se refleja la distribución actual del mercado de acuerdo con la información obtenida de SISMED para el año 2016. Esta distribución de acuerdo con la consulta de los expertos clínicos no tiene una tendencia a cambiar en las siguientes dos anualidades, debido a que no existe una diferencia significativa entre estas tecnologías que permita estimar una sustitución de tratamiento. Por otra parte, en el segundo escenario se modela una sustitución entre las alternativas terapéuticas que privilegia aquellos medicamentos que tienen una forma farmacéutica modificada para permitir una liberación prolongada del principio activo. Esta tendencia pese a ser mencionada por uno de los expertos clínicos, no es parte del consenso logrado en la etapa de consulta. Análisis de sensibilidade: Los análisis de sensibilidad estiman las variaciones del valor del impacto presupuestal incremental en el año 1 para los escenarios 1 y 2. Para cada caso se tomaron los precios mínimos, los base y los máximos, y con cada uno se calculó el valor de impacto presupuestal incremental; además, para cada uno se desarrolla un análisis de tipo determinístico y otro probabilístico.